nature.com руу ороһондотнай баяртай байнабди. Танай хэрэглэжэ байһан браузерай хубилалта CSS-эй дэмжэлгэ багатай. Эгээл һайн дүршэл абахын тулада браузерай һүүлшын хубилалта хэрэглэхэеэ дурадханабди (гү, али Internet Explorer-да таарамжатай горимые унтарааха). Нэмэжэ хэлэхэдэ, үргэлжэлһэн дэмжэлгые хангахын тулада энэ сайт маягуудые болон JavaScript-ые оруулхагүй.
Синтон 3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4 синтезлэгдэжэ, элдэб азотын нуклеофилнуудтай харилсан үйлэшэлэлэй ашаар олон янзын үндэр эдэбхитэй гетероциклик нэгэдэлнүүдые синтезлэхэ хэрэгсэл болоһон байна. Ниилүүлһэн гетероциклэй нэгэдэл бүхэнэй бүтэсые спектроскопическа ба элементнүүдэй шэнжэлэлгын ашаар нягтаар тодорхойлһон байна. Арбан гурбан шэнэ гетероциклик нэгэдэлнүүдэй арбаниинь олон эмдэ эсэргүү бактеринуудта (MRSA) эсэргүү урмашуулгын үрэ дүн харуулһан байна. Тэдэнэй дунда 6, 7, 10, 13b, 14 нэгэдэлнүүд 4 см ойролсоо даралгын бүһэтэй эгээн ехэ антибактериальна үйлэшэлгэ харуулһан байна. Гэбэшье, молекулярна докингын шэнжэлэлнүүд MRSA-да эсэргүүсэлэй гол зорилго болохо пенициллин холбодог уураг 2а (PBP2a)-тай холбоосын ондо ондоо дүтэ байдалые элирүүлһэн байна. Зарим нэгэдэлнүүд, жэшээнь 7, 10 ба 14, хамта кристаллизацилагдаһан хиназолинон лигандтай харисуулхада PBP2a-гай эдэбхитэй газарта холбооной дүтэ байдал ба харилсан үйлэшэлэлэй тогтвортой байдалые харуулһан байна. Харин 6 ба 13b холисонууд докингын сэгнэлтэ багатайшье һаа, бактериин эсрэг эдэбхитэй байдалые харуулһан, 6-дахи холисо эгээл бага MIC (9.7 μg/100 μL) ба MBC (78.125 μg/100 μL) сэгнэлтэтэй байгаа. Докинг шэнжэлэлгэ уһантүрэгшын холбоо ба π-стакинг гэхэ мэтэ гол харилсан үйлэшэлэлгэнүүдые элирүүлһэн, илангаяа Lys 273, Lys 316 ба Arg 298 гэхэ мэтэ үлэгдэлнүүдтэй, эдэнь PBP2a-гай кристалл бүтэсэ соо хамта кристаллизацилагдаһан лигандтай харилсан үйлэшэлдэг гэжэ тодорхойлогдоһон байна. Эдэ үлэгдэлнүүд PBP2a-гай ферментнэ үйлэ ажаллалгада шухала. Эдэ дүнгүүд синтезировалһан нэгэдэлнүүд MRSA-да эсэргүү найдабаритай эмүүд боложо магадгүй гэжэ тэмдэглэнэ, энэнь үрэ дүнтэй эмнэлгын кандидатнуудые элирүүлхын тулада молекулярна докингые биоанализуудтай холбохо шухала үүргые онсолон тэмдэглэнэ.
Энэ зуунай түрүүшын хэдэн жэлнүүдтэ шэнжэлэлгын ажалнууд гол түлэб бэлэн эхилэлэй материалнуудые хэрэглэн микробуудта эсэргүү эдэбхитэй хэд хэдэн шэнэ оньһото гетероциклик системэнүүдые синтезлэхэ шэнэ, энгын журамуудые болон аргануудые зохёон бүтээхэ хэрэгтэ шэглүүлэгдэһэн байна.
Акрилонитрилай хэһэгүүдые олон гайхалтай гетероциклик системын синтезэй шухала эхилэлэй материал гэжэ үзэдэг, юундэб гэхэдэ тэдэ ехэ реактивна нэгэдэлнүүд юм. Үшөө тиихэдэ 2-цианоакрилоил хлоридой гаралтай зүйлнүүдые һүүлшын жэлнүүдтэ эм зүйн хэрэглэлгын һалбарида амин шухала үүргэтэй бүтээгдэхүүнүүдые хүгжөөхэ, синтезлэхэ хэрэгсэл болгон үргэн хэрэглэжэ байна, жэшээнь эмэй дундажа бодосууд1,2,3, ВИЧ-эй эсрэг, вирусэй эсрэг, хорото хабдарай эсрэг, бактериин эсрэг, антидепрессант ба антиоксидант агентнууд4,5,6,7,8,9,10. Һүүлэй үедэ антрацен ба тэрэнэй гаралтай зүйлнүүдэй биологическа үрэ дүн, тэрэ тоодо антибиотик, хорото хабдарай эсрэг11,12, бактериин эсрэг13,14,15 ба хорхой шумуул усадхаха шанарнууд16,17 ехэ анхарал татажа байна18,19,20,21. Акрилонитрил ба антраценэй хэһэгүүдые агуулһан микробуудта эсэргүү нэгэдэлнүүдые 1 ба 2-дохи зурагууд дээрэ харуулаа.
Дэлхэйн элүүрые хамгаалгын байгуулгын (ДЭМБ) (2021) мэдээгээр, микробуудта эсэргүү эсэргүүсэл (AMR) элүүрые хамгаалха болон хүгжэлтэдэ дэлхэйн аюул болоно22,23,24,25. Үбшэнтэниие эдэгээжэ шадахагүй, тиимэһээ эмнэлгын газарта удаан хэбтэхэ, үнэтэй эмүүдые хэрэглэхэ, мүн үхэл, эрэмдэг бэетэй болохо ушарнууд нэмэгдэнэ. Үр дүнтэй микробуудта эсэргүү эмүүдэй дутагдал элдэб халдабаринуудые, илангаяа химиин эмнэлгэ болон томо операцинуудай үедэ эмшэлгэ үрэ дүнгүй болоходо хүргэдэг.
Дэлхэйн элүүрые хамгаалгын байгуулгын 2024 оной мэдээсэлэй ёһоор, метициллиндэ эсэргүү Staphylococcus aureus (MRSA) ба E. coli нэн түрүүн эмгэг үүсхэгшэдэй жагсаалтада ороно. Хоёр бактеринууд олон антибиотикуудта эсэргүүсэлтэй, тиимэһээ эмшэлхэ ба хянаха хэсүү халдабаринуудые тэмдэглэнэ, тиимэһээ энэ асуудалые шиидхэхэ шэнэ ба үрэ дүнтэй микробуудта эсэргүү нэгэдэлнүүдые яаралтай зохёон бүтээхэ хэрэгтэй. Антрацен ба тэрэнэй гаралтай бодосууд грам-эерэг ба грам-сөрөг бактеринуудта нүлөөлхэ аргатай мэдээжэ микробуудта эсэргүү эмүүд юм. Энэ шэнжэлэлгын зорилгонь элүүр мэндэдэ аюултай эдэ эмгэг үүсхэгшэдтэй тэмсэхэ шэнэ гаралтай зүйлые синтезлэхэ болоно.
Дэлхэйн элүүрые хамгаалгын байгуулга (ДЭМБ) олон бактериин эмгэг үүсхэгшэд олон антибиотикуудта тэсэбэритэй байдаг гэжэ мэдээсэнэ, энэ тоодо метициллиндэ тэсэбэритэй Staphylococcus aureus (MRSA), энэнь нютаг нуга болон элүүрые хамгаалгын байгуулгада халдабариин ниитэ шалтагаан юм. MRSA халдабаритай үбшэнтэн эмдэ дайрагдадаг халдабаритай үбшэнтэнһөө 64% үлүү үхэлтэй гэжэ мэдээлэгдэнэ. Нэмэжэ хэлэхэдэ, E. coli дэлхэйдэ аюултай, юундэб гэхэдэ карбапенемдэ эсэргүүсэхэ Enterobacteriaceae (т.е. E. coli)-һээ хамгаалха һүүлшын шугам хадаа колистин болоно, харин колистинда эсэргүүсэхэ бактеринууд һаяхан хэд хэдэн гүрэнүүдтэ мэдээлэгдэһэн байна. 22,23,24,25
Тиимэһээ Дэлхэйн Элүүрые хамгаалгын Байгуулгын микробуудта эсэргүүсэлэй талаар дэлхэйн үйлэ ажаллалгын түсэбэй ёһоор26 шэнэ микробуудта эсэргүү эмүүдые нээхэ ба синтезлэхэ яаралтай хэрэгтэй. Антрацен ба акрилонитрилай бактериин эсрэг27, мөөгөнцөрэй эсрэг28, хорото хабдарай эсрэг29 ба антиоксидант30 бодосууд болохо ехэ боломжо олон хэблэгдэһэн ажалнуудта онсолон тэмдэглэгдэһэн байна. Энэ талаар эдэ гаралтай бодосууд метициллиндэ эсэргүү Staphylococcus aureus (MRSA)-да хэрэглэхэ һайн кандидат гэжэ хэлэхэ аргатай.
Урданай уран зохёолой шүүмжэлэлнүүд эдэ ангинуудта шэнэ гаралтай үгэнүүдые синтезлэхэ зорилготойгоор бидэниие урмашуулаа. Тиимэһээ энэ шэнжэлэлгын зорилгонь антрацен ба акрилонитрилэй хэһэгүүдые агуулһан шэнэ гетероциклик системэнүүдые зохёон бүтээхэ, тэдэнэй микробуудта эсэргүү ба бактеринуудта эсэргүү үрэ дүн сэгнэхэ, молекулярна докингоор пенициллин холбодог уураг 2а (PBP2a)-тай холбохо боломжотой харилсан үйлэшэлэлгэ шэнжэлхэ зорилготой байгаа. Урдахи шэнжэлэлнүүд дээрэ үндэһэлэн, мүнөөнэй шэнжэлэл гетероциклэй системын синтез, биологическа сэгнэлтэ, тоосоолхо шэнжэлэлые үргэлжэлүүлжэ, PBP2a дарангылагша хүсэтэй антиметициллиндэ эсэргүүсэлтэй Staphylococcus aureus (MRSA) эмүүдые элирүүлһэн байна үйлэ ажалалгаа31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49.
Манай мүнөөнэй шэнжэлэлгэнүүд антрацен ба акрилонитрил хэһэгүүдые агуулһан шэнэ гетероциклик нэгэдэлнүүдэй синтез ба микробуудта эсэргүү сэгнэлтэ дээрэ шэглүүлэгдэнэ. 3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4 бэлдэжэ, шэнэ гетероцикл системэ байгуулха барилгын блок болгон хэрэглэбэ.
4-дэхи нэгэдэлэй бүтэсэ спектральна мэдээсэлые хэрэглэн тодорхойлогдоһон байна. 1H-ЯМР спектр 9.26 ppm-дэ CH=, IR спектр 1737 см−1-дэ карбонил бүлэг, 2224 см−1-дэ циано бүлэг байгаа, 13CNMR спектр мүн лэ дурадхагдаһан бүтэсые баталаа (Туршалгын хэһэгые харагты).
3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4-эй синтез 250, 41, 42, 53 үнэртэй бүлэгүүдые этанол натрийн гидроксидэй уһанда (10%) гидролиз хэжэ, 354, 45, 56 хүшэлтүрэгшэ абажа, удаань хлорид уһаар эмшэлһэн байна 3-дахи зураг дээрэ харуулһандал, үндэр үрэ дүнтэй (88.5%) акрилоилхлорид 4-эй гаралтай абахын тулада ваннада орохо.
Хүлеэгдэһэн антибактериальна үрэ дүнтэй шэнэ гетероциклик нэгэдэлнүүдые бии болгохын тулада ацилхлорид 4-эй элдэб динуклеофилнуудтай харилсан үйлэшэлэлгэ үнгэргэгдэһэн байна.
Хүшэл хлорид 4-ые 0°-та гидразин гидраттай нэгэ часай туршада эмшэлһэн байна. Харамтайнь гэхэдэ, пиразолон 5 абтаагүй. Бүтээгдэхүүн акриламидһаа гаралтай байгаа, тэрэнэй бүтэсэ спектральна мэдээсэлээр баталагдаа. Тэрэнэй ИК спектр 1720 см−1-дэ C=O, 2228 см−1-дэ C≡N, 3424 см−1-дэ NH шэнгээхэ бүһэ харуулһан байна. 1H-ЯМР спектр 9.3 ppm-дэ олефин протонуудай ба NH протонуудай солилсооной сингл дохи харуулһан байна (Туршалгын хэһэгые харагты).
Хоёр моль хүшэлтүрэгшын хлорид 4-ые нэгэ моль фенилгидразинтай харилсан үйлэшэлжэ, һайн үрэ дүнтэй (77%) N-фенилакрилоилгидразинай гаралтай 7 абаһан байна (Зураг 5). 7-ой бүтэсэ инфра улаан спектроскопиин дансануудаар баталагдаа, энэнь 1691 ба 1671 см−1-дэ хоёр C=O бүлэгэй шэнгээхэ, 2222 см−1-дэ CN бүлэгэй шэнгээхэ ба 3245 см−1-дэ NH бүлэгэй шэнгээхэ, тэрэнэй 1H-ЯМР спектр 1691 ба 1671 см−1-дэ CH бүлэгэй шэнгээхэ шадабариие харуулһан байна. NH протон 10.88 ppm (Туршалгын хэһэг хараха).
Энэ шэнжэлэлгын үедэ ацилхлорид 4-эй 1,3-динуклеофилтэй харилсан үйлэшэлэлгэ шэнжэлэгдээ. Ацилхлорид 4-ые 2-аминопиридинтэй 1,4-диоксан соо ТЭА-тай танхимай температурада һуури болгон эмшэлхэдэ акриламидай гаралтай 8 (Зураг 5) бии болоһон, тэрэнэй бүтэсэ спектральна мэдээсэлые хэрэглэн тодорхойлогдоһон байна. ИК спектрнүүд 2222 см−1-дэ циано, 3148 см−1-дэ NH, 1665 см−1-дэ карбонил шэнгээхэ бүһэ харуулһан; 1H ЯМР спектрнүүд 9.14 ppm-дэ олефин протонуудай бии байһые баталаа (Туршалгын хэһэгые харагты).
4-дэхи холисо тиомочевинатай харилсан үйлэшэлжэ, пиримидинтион 9 үгэнэ; 4-дэхи холисо тиосемикарбазидтай харилсан үйлэшэлжэ, тиопиразолой 10-дахи гаралтай болоно (Зураг 5). ба 10-дахи нэгэдэлнүүдэй бүтэсэ спектральна ба элементнүүдэй шэнжэлэлгээр баталагдаа (Туршалгын хэһэгые харагты).
Тетразин-3-тиол 11 4-дэхи нэгэдэлые 1,4-динуклеофил болгон тиокарбазидтай урбал хэжэ бэлдэһэн (Зураг 5), тэрэнэй бүтэсэ спектроскопи болон элементнүүдэй шэнжэлэлгээр баталагдаһан. Инфраулаан спектрдэ C=N холбоо 1619 см−1-дэ бии болоо. Гэхэтэй хамта тэрэнэй 1H-ЯМР спектр 7.78–8.66 ppm-дэ үнэртэй протонуудай ба 3.31 ppm-дэ SH протонуудай олон хабтаһатай дохёонуудые хадгалһан байна (Туршалгын хэһэгые харагты).
Акрилоилхлорид 4 1,2-диаминобензол, 2-аминотиофенол, антранилай хүшэлтүрэгшэ, 1,2-диаминоэтан, этаноламинтай 1,4-динуклеофил боложо харилсан үйлэшэлжэ шэнэ гетероцикл системэ бии болгодог (13–16).
Эдэ шэнээр синтезлэгдэһэн нэгэдэлнүүдэй бүтэсэ спектральна ба элементнүүдэй шэнжэлэлгээр баталагдаа (Туршалгын хэһэгые харагты). 2-гидроксифенилакриламидай гаралтай 17 2-аминофенолтой динуклеофил болгон харилсан үйлэшэлжэ абтаһан (Зураг 6), тэрэнэй бүтэсэ спектральна ба элементарна шэнжэлэлгээр баталагдаа. 17-дохи нэгэдэлэй инфраулаан спектр C=O ба C≡N дохёонууд тус тусдаа 1681 ба 2226 см−1-дэ бии болоһон байна. Гэхэ зуура, тэрэнэй 1H-ЯМР спектр 9.19 ppm-дэ олефин протоной синглет дохиие хадгалһан, харин OH протон 9.82 ppm-дэ бии болоһон (Туршалгын хэһэгые хараха).
Хүшэл хлорид 4-эй нэгэ нуклеофилтэй (жэшээнь, этиламин, 4-толуидин, 4-метоксианилин) диоксан соо уһалдаг бодос болон ТЭА-тай катализатор болгон танхимай температурада ногоон кристалл акриламидай гаралтай 18, 19а, 19б бии болоһон байна. 18, 19а, 19б нэгэдэлнүүдэй элемент ба спектральна мэдээнүүд эдэ гаралтай бүтэсэ баталаа (Туршалгын хэһэг харагты) (Зураг 7).
Элдэб синтетическэ нэгэдэлнүүдэй микробуудта эсэргүү эдэбхитэй байдалые шалгаһанай удаа 1-дэхи таблицада ба 8-дахи зурагта харуулһандал ондо ондоо дүнгүүд абтаа (зураг файл харагты). Туршаһан бүхы нэгэдэлнүүд MRSA грам-эерэг бактериин эсэргүү ондо ондоо хэмжээнэй даралга харуулһан бол грам-сөрөг бактери Escherichia coli бүхы нэгэдэлнүүдтэ бүрин эсэргүүсэл харуулһан байна. Туршаһан нэгэдэлнүүдые MRSA-да эсэргүү даралгын бүһын диаметрһээ хамааран гурбан бүлэгтэ хубаажа болоно. Нэгэдэхи ангилал эгээл эдэбхитэй, табан нэгэдэлһээ (6, 7, 10, 13б ба 14) бүридэһэн байна. Эдэ нэгэдэлнүүдэй даралгын бүһын диаметр 4 см ойролсоо байгаа; энэ бүлэгтэ эгээл эдэбхитэй нэгэдэлнүүд 6 ба 13б нэгэдэлнүүд байгаа. Хоёрдохи ангилал дунда зэргын эдэбхитэй, үшөө табан нэгэдэлһээ (11, 13а, 15, 18 ба 19а) бүридэһэн байгаа. Эдэ нэгэдэлнүүдэй даралгын бүһэ 3.3-һаа 3.65 см хүрэтэр байгаа, 11-дэхи холисо 3.65 ± 0.1 см эгээн томо даралгын бүһэ харуулһан байна. Нүгөө талаһаа, һүүлшын бүлэгтэ эгээл бага микробуудта эсэргүү эдэбхитэй (3 см-һээ бага) гурбан нэгэдэл (8, 17 ба 19б) байгаа. 9-дэхи зураг дээрэ элдэб даралгын бүһэ нютагуудай хубаари харуулагдана.
Туршаһан нэгэдэлнүүдэй микробуудта эсэргүү эдэбхитэй байдалые саашань шэнжэлхэдээ нэгэдэл бүхэндэ MIC ба MBC тодорхойлхо хэрэгтэй болоо. Дүн гаргалга бага зэргэ илгаатай байгаа (2, 3-дахи таблицануудта ба 10-дахи зурагуудта харуулагдана (зураг файл хараха)), 7, 11, 13а ба 15-дахи нэгэдэлнүүдые эрхим нэгэдэлнүүд гэжэ дахин ангилһан байна. Тэдэнэр эгээл бага MIC ба MBC сэнтэй (39.06 μg/100 μL) байгаа. ба 8-дахи нэгэдэлнүүдэй MIC-эй сэн бага (9.7 μg/100 μL) байгаашье һаа, тэдэнэй MBC-эй сэн үндэр (78.125 μg/100 μL) байгаа. Тиимэһээ тэдэ урид дурдагдаһан нэгэдэлнүүдһээ сула гэжэ тоосогдодог байгаа. Гэбэшье эдэ зургаан нэгэдэлнүүд туршагдаһанһаа эгээл үрэ дүнтэй байгаа, юундэб гэхэдэ тэдэнэй MBC сэн 100 μg/100 μL-һээ доошоо байгаа.
Нэгэдэлнүүд (10, 14, 18 ба 19b) бусад туршагдаһан нэгэдэлнүүдтэй харисуулхада эдэбхитэй бэшэ байгаа, юундэб гэхэдэ тэдэнэй MBC сэн 156-һаа 312 μg/100 μL хүрэтэр байгаа. Нүгөө талаһаа, нэгэдэлнүүд (8, 17 ба 19а) эгээл ехэ MBC сэнтэй (625, 625 ба 1250 мкг/100 мкл тус тус) байһан тула эгээл найдабаригүй байгаа.
Һүүлдэнь, 3-дахи таблицада харуулһан тэсэбэриин хэмжээнэй ёһоор, туршагдаһан нэгэдэлнүүдые үйлэшэлэлэй аргаһаа дулдыдажа хоёр бүлэгтэ хубаажа болоно: бактерицид нүлөөтэй нэгэдэлнүүд (7, 8, 10, 11, 13а, 15, 18, 19б) ба бактериин эсрэг нүлөөтэй нэгэдэлнүүд (6, 13, 13, 17, 1914). Тэдэнэй дунда 7, 11, 13а ба 15 нэгэдэлнүүдые илгадаг, эдэнь тон бага концентрацида (39.06 мкг/100 мкл) алаха эдэбхитэй байдаг.
Туршаһан арбан гурбан нэгэдэлнүүдэй арбаниинь антибиотигуудта эсэргүүсэхэ метициллиндэ эсэргүүсэхэ Staphylococcus aureus (MRSA)-тай тэмсэхэ шадабаритай байгаа. Тиимэһээ антибиотигуудта тэсэбэритэй эмгэг үүсхэгшэдтэй (илангаяа эмгэг үүсхэгшэ грам-эерэг ба грам-сөрөг бактеринуудые хамарһан нютагай тусгаарлалтанууд) болон эмгэг үүсхэгшэ дрожжинуудаар саашадаа шалгаха, мүн аюулгүй байдалые сэгнэхэ зорилгоор нэгэдэл бүхэнэй цитотоксик шэнжэлэлгэ хэхэ хэрэгтэй.
Метициллиндэ эсэргүү Staphylococcus aureus (MRSA)-да пенициллин холбодог уураг 2а (PBP2a) дарангылагшаар синтезлэгдэһэн нэгэдэлнүүдэй боломжые сэгнэхэ зорилгоор молекулярна докинг шэнжэлэлнүүдые үнгэргэһэн байна. PBP2a хадаа бактериин эсэй хана биосинтездэ хабаатай гол фермент болоод энэ ферментые даралга эсэй хана бии болоходо һаад ушаруулдаг ба эгээ һүүлдэ бактериин лизис болон эсэй үхэлдэ хүргэдэг1. Докингын дүнгүүдые таблица 4-дэ жагсааһан ба нэмэлтэ мэдээсэлэй файл соо дэлгэрэнгыгээр тодорхойлһон байна, дүнгүүд хэд хэдэн нэгэдэлнүүд PBP2a-да хүсэтэй холбооһоной дүтэ байдалые харуулһан байна, илангаяа Lys 273, Lys 316, Arg 298 гэхэ мэтэ гол эдэбхитэй газарай үлэгдэлнүүд. хамта кристаллизацилагдаһан хиназолинон лиганд (CCL), эдэ нэгэдэлнүүдэй хүсэтэй дарангылагшад болохо боломжые харуулна.
Молекулярна докинг дансанууд, бусад тоосоолхо параметрнүүдтэй хамта, PBP2a даралга эдэ нэгэдэлнүүдэй ажаглагдаһан бактериин эсрэг эдэбхитэй байдалые харюусаха гол механизм гэжэ бата бэхеэр дурадхаһан байна. Докингын сэгнэлтэнүүд ба үндэһэн дунда зэргын дүрбэлжэн хазагайралта (RMSD) сэнгүүд энэ таамаглалые дэмжэжэ, холбооной дүтэ байдал ба тогтвортой байдалые улам элирүүлһэн байна. 4-дэхи таблицада харуулһанаар, хэдэн нэгэдэлнүүд һайн холбооһоной дүтэ байдалые харуулһаншье һаа, зарим нэгэдэлнүүд (жэшээнь, 7, 9, 10, 14) хамта кристаллизацилагдаһан лигандһаа үлүү үндэр докинг сэгнэлтэтэй байгаа, энэнь PBP2a-гай эдэбхитэй газарай үлэгдэлнүүдтэй илүү хүсэтэй харилсан үйлэшэлэлгэтэй байжа болохо гэжэ харуулна. Гэбэшье, эгээл биоэдэбхитэй 6 ба 13b нэгэдэлнүүд бусад лигандуудтай харисуулхада багахан докинг сэгнэлтэнүүдые (-5.98 ба -5.63 тус тус) харуулһан байна. Энэнь холбооной дүтэ байдалые уридшалан мэдэхын тулада докинг сэгнэлтэнүүдые хэрэглэжэ болохошье һаа, бусад хүшэлтүрэгшэд (жэшээнь, лиганд тогтвортой байдал ба биологическа оршоной молекулярна харилсан үйлэшэлэлгэ) бактериин эсрэг үйлэ ажаллалгые тодорхойлходо гол үүргэ гүйсэдхэнэ гэжэ тэмдэглэнэ. Онсолон тэмдэглэхэдэ, бүхы синтезировалһан нэгэдэлнүүдэй RMSD сэнгүүд 2 Å-һаа доошоо байгаа, энэнь тэдэнэй докинг-позицинь хамта кристаллизацилагдаһан лигандтай холбооһоной конформацитай бүтэсэтэй тааруу байһые баталжа, PBP2a-гай хүсэтэй дарангылагшад болохо боломжые улам дэмжэнэ.
Хэдыгээр докингын сэгнэлтэнүүд ба RMS сэнгүүд үнэтэй уридшалан мэдээсэл үгэдэгшье һаа, эдэ докингын дүнгүүд ба микробуудта эсэргүү үйлэшэлэлэй хоорондохи холбоо түрүүшын харасаар хододоо тодорхой бэшэ байдаг. PBP2a даралга микробуудта эсэргүү үйлэ ажаллалгада нүлөөлхэ гол хүшэлтүрэгшэ гэжэ бата бэхеэр дэмжэгдэдэгшье һаа, хэд хэдэн илгаанууд бусад биологиин шэнжэ шанарнууд шухала үүргэ гүйсэдхэнэ гэжэ тэмдэглэнэ. ба 13б нэгэдэлнүүд эгээн ехэ микробуудта эсэргүү эдэбхитэй байдалые харуулһан, 4 см диаметртэй даралгын бүһын ба эгээн бага MIC (9.7 μg/100 μL) ба MBC (78.125 μg/100 μL) сэнтэй, 7, 90 ба 13b холисонуудтай харисуулхада бага докинг сэгнэлтэтэйшье һаа. PBP2a даралга микробуудта эсэргүү үйлэ ажаллалгада хубита оруулдаг, уһанда шэнгээхэ шадабари, биодоступность ба бактериин оршоной харилсан үйлэшэлэлэй динамика гэхэ мэтэ хүшэлтүрэгшэд ниитэ үйлэ ажаллалгада нүлөөлдэг. 11-дэхи зураг дээрэ тэдэнэй холбооһоной байра байдал харуулагдана, энэнь хоёр нэгэдэлнүүд, харисангы бага холбооһоной сэгнэлтэтэйшье һаа, PBP2a-гай гол үлэгдэлнүүдтэй харилсан үйлэшэлжэ шададаг, энэнь даралта комплексые тогтосотой болгохо аргатай гэжэ харуулна. Энэнь молекулярна холболто PBP2a даралга тухай шухала ойлгосо үгэхэ болобошье эдэ нэгэдэлнүүдэй бодото дэлхэйн микробуудта эсэргүү нүлөөе дүүрэн ойлгохын тулада бусад биологическа хүшэлтүрэгшэдые анхаарха хэрэгтэй гэжэ онсолно.
PBP2a-гай кристалл бүтэсэ (PDB ID: 4CJN) хэрэглэн, метициллиндэ эсэргүү Staphylococcus aureus (MRSA)-гай пенициллин холбодог уураг 2a (PBP2a)-тай холбогдоһон эгээл эдэбхитэй 6 ба 13b нэгэдэлнүүдэй 2D ба 3D харилсан үйлэшэлэлэй картануудые бүтээгээ. Эдэ картанууд эдэ нэгэдэлнүүдэй харилсан үйлэшэлэлэй хэб маягые дахин холбогдоһон хамта кристаллизацилагдаһан хиназолинон лигандтай (CCL) зэргэсүүлжэ, уһантүрэгшын холбоо, π-стакинг, ионой харилсан үйлэшэлэлгэ гэхэ мэтэ гол харилсан үйлэшэлэлгэнүүдые онсолон тэмдэглэнэ.
7-дохи холисо дээрэ адлирхуу хэб маяг ажаглагдаа, энэнь харисангы үндэр докингын сэгнэлтэ (-6.32) ба 10-дахи холисотой адли даралгын бүһын диаметр (3.9 см) харуулһан байна. Гэбэшье, тэрэнэй MIC (39.08 μg/100 μL) ба MBC (39.06 μg/100 μL) үндэр концентрацитай байһые харуулһан байна бактериин эсрэг нүлөө. Энэнь 7-дохи нэгэдэл докинг шэнжэлэлнүүдтэ холбооной хүсэтэй дүтэ байдалые харуулһаншье һаа, биодоступность, эсэй абалга гү, али бусад физико-химиин шэнжэ шанарнууд тэрэнэй биологическа үрэ дүнтэй байдалые хизаарлажа магадгүй гэжэ тэмдэглэнэ. Хэдыгээр 7-дохи нэгэдэл бактерицид шэнжэтэйшье һаа, 6 ба 13b нэгэдэлнүүдтэй харисуулхада бактериин ургалтые дараха үрэ дүн багатай байгаа.
10-дахи холисо эгээл үндэр докинг сэгнэлтэтэй (-6.40) илүү ехэ илгаа харуулһан, энэнь PBP2a-тай нягта холбоотой байһые харуулна. Гэбэшье, тэрэнэй даралта диаметрэй бүһэ (3.9 см) 7-дохи нэгэдэлтэй адли, тэрэнэй MBC (312 μg/100 μL) 6, 7, 13b нэгэдэлнүүдһээ мэдэгдэхүйсэ үндэр байгаа, энэнь бактерицид үйлэшэлгэ сула байһые харуулна. Энэнь һайн докинг уридшалан мэдэгдэһэншье һаа, 10-дахи холисо бусад хизаарлагша хүшэлтүрэгшэдһээ боложо MRSA-ые алахада үрэ дүн багатай байгаа гэжэ тэмдэглэнэ, жэшээнь уһанда шэнгээхэ шадабари, тогтвортой байдал гү, али бактериин мембранай муу нэбтэрүүлгэ. Эдэ дүнгүүд PBP2a даралга бактериин эсрэг үйлэ ажаллалгада гол үүргэ гүйсэдхэнэшье һаа, туршагдаһан нэгэдэлнүүдэй хоорондо ажаглагдаһан биологическа үйлэ ажаллалгын илгаае дүүрэн тайлбарилнагүй гэһэн ойлголтые дэмжэнэ. Эдэ илгаанууд бактериин эсрэг механизмуудые бүрэн элирүүлхын тулада саашадаа туршалгын шэнжэлэлнүүд болон гүнзэгы биологическа сэгнэлтэнүүд хэрэгтэй гэжэ тэмдэглэнэ.
4-дэхи таблица болон Нэмэлтэ мэдээсэлэй файл соохи молекулярна холбооной дүнгүүд холбооной сэгнэлтэнүүд болон микробуудта эсэргүү эдэбхитэй байдалай хоорондохи комплексно холбоое онсолон харуулна. Хэдыгээр 6 ба 13b нэгэдэлнүүд 7, 9, 10, ба 14 нэгэдэлнүүдһээ бага докинг сэгнэлтэтэйшье һаа, тэдэ эгээн үндэр микробуудта эсэргүү эдэбхитэй байдаг. Тэдэнэй харилсан үйлэшэлэлэй картанууд (11-дэхи зураг дээрэ харуулагдана) холбооной сэгнэлтэ багашье һаа, тэдэ үшөөл PBP2a-гай гол үлэгдэлнүүдтэй уһантүрэгшын холбоонуудые болон π-стакинг харилсан үйлэшэлэлгэнүүдые бии болгодог, энэнь фермент-даралта комплексые биологическа ашагтайгаар тогтворжуулха аргатай. ба 13b-эй харисангы бага докинг сэгнэлтэтэйшье һаа, тэдэнэй микробуудта эсэргүү эдэбхитэй байдал нэмэгдэһэниинь дарангылагшын боломжые сэгнэхэдээ докинг дансануудтай хамта уһалха шадабари, тогтвортой байдал, эсэй абалга гэхэ мэтэ бусад шэнжэ шанарнуудые анхаарха хэрэгтэй гэжэ тэмдэглэнэ. Энэнь шэнэ нэгэдэлэй эмнэлгын боломжые зүбөөр сэгнэхэ зорилгоор докинг шэнжэлэлгэнүүдые туршалгын микробуудта эсэргүү шэнжэлэлтэй холбохо шухала үүргые онсолон тэмдэглэнэ.
Эдэ дүнгүүд молекулярна докинг холбооной дүтэ байдалые уридшалан мэдэхэ ба даралгын боломжотой механизмуудые элирүүлхэ хүшэрхэг хэрэгсэл болоод байхадаа, микробуудта эсэргүү үрэ дүнтэй байдалые тодорхойлходо ганса энээндэ найдаха ёһогүй гэжэ онсолно. Молекулярна мэдээнүүд PBP2a даралга хадаа микробуудта эсэргүү үйлэ ажаллалгада нүлөөлдэг гол хүшэлтүрэгшэ гэжэ тэмдэглэнэ, харин биологическа үйлэ ажаллалгын хубилалтанууд эмнэлгын үрэ дүн дээшэлүүлхын тулада бусад физико-химиин ба фармакокинетикын шэнжэ шанарнуудые оностой болгохо хэрэгтэй гэжэ тэмдэглэнэ. Ерээдүйн шэнжэлэлнүүд 7 ба 10-дахи нэгэдэлнүүдэй химиин бүтэсые оностой болгоходо анхаарал хандуулха ёһотой, тиигэжэ биодоступность ба эсэй абалга һайжаруулха, энэнь хүсэтэй докинг харилсан үйлэшэлэлгэ бодото микробуудта эсэргүү үйлэ ажаллалгада оршуулагдаха ёһотой. Саашадаа шэнжэлэлнүүд, тэрэ тоодо нэмэлтэ биоанализууд болон бүтэсэ-үйлэ ажаллалгын харилсаанай (SAR) шэнжэлэл, эдэ нэгэдэлнүүд PBP2a дарангуйлагшаар яажа ажалладаг тухай ойлголтые саашань үргэдхэхэ болон илүү үрэ дүнтэй микробуудта эсэргүү бодосуудые зохёон бүтээхэ хэрэгтэ шухала байха.
3-(антрацен-9-ил)-2-цианоакрилоилхлорид 4-һээ синтезлэгдэһэн нэгэдэлнүүд элдэб хэмжээнэй микробуудта эсэргүү эдэбхитэй байдалые харуулһан, хэд хэдэн нэгэдэлнүүд метициллиндэ эсэргүү Staphylococcus aureus (MRSA)-ые үндэр хэмжээнэй даралга харуулһан байна. Бүтэсэ-үйлэ ажаллалгын харилсаанай (SAR) шэнжэлэл эдэ нэгэдэлнүүдэй микробуудта эсэргүү үрэ дүнтэй байдалай гол бүтэсэ шэнжэнүүдые элирүүлһэн байна.
Акрилонитрил ба антрацен бүлэгүүдэй байрлалга микробуудта эсэргүү үйлэ ажаллалгые дээшэлүүлхэд шухала үүргэтэй гэжэ гэршэлбэ. Акрилонитрил соохи үндэр реактивна нитрил бүлэг бактериин уурагуудтай харилсан үйлэшэлэлгэ хэхэ хэрэгтэй, тиигэжэ нэгэдэлэй микробуудта эсэргүү шэнжэ шанарта хубита оруулна. Акрилонитрил ба антрацен хоерые агуулһан нэгэдэлнүүд микробуудта эсэргүү нүлөөе үргэлжэ харуулһан байна. Антрацен бүлэгэй үнэр эдэ нэгэдэлнүүдые улам тогтоборитой болгожо, тэдэнэй биологическа үйлэ ажаллалгые дээшэлүүлхэ аргатай.
Гетероциклик бэһэлигүүдые нэбтэрүүлһэнээр хэд хэдэн гаралтай зүйлнүүдэй антибактериальна үрэ дүн ехээр һайжарһан байна. Тодорхойгоор хэлэбэл, бензотиазолой 13b гаралтай ба акрилгидразидай гаралтай 6 ойролсоогоор 4 см даралгын бүһэтэйгээр эгээн ехэ антибактериальна үйлэшэлгэ харуулһан байна. Эдэ гетероциклэй гаралтай зүйлнүүд илүү удха шанартай биологическа нүлөө үзүүлһэниинь гетероциклэй бүтэсэ бактериин эсрэг нүлөөдэ гол үүргэ гүйсэдхэнэ гэжэ харуулна. Мүн 9-дэхи холбооһоной пиримидинтион, 10-дахи холбооһоной тиопиразол, 11-дэхи холбооһоной тетразинай бэһэлиг гэгшэд нэгэдэлнүүдэй бактериин эсрэг шэнжэ шанарта хубитаяа оруулһан болоод энэнь гетероциклэй хубилалтануудые улам шухала гэжэ онсолһон байна.
Ниилүүлһэн нэгэдэлнүүдэй дунда 6 ба 13b нянгай эсрэг һайн үйлэшэлгээрээ илгардаг. 6-дахи нэгэдэлэй эгээн бага дарангуйлалта концентраци (MIC) 9.7 μg/100 μL, эгээн бага бактерицид концентраци (MBC) 78.125 μg/100 μL байгаа, энэнь метициллиндэ эсэргүү Staphylococcus aureus (MRSA) сэбэрлэхэ эрхим шадабариие онсолон тэмдэглэнэ. Үшөө тиихэдэ 13b холисо 4 см-эй даралгын бүһэтэй, MIC ба MBC-эй хэмжээ багатай байһаниинь тэрэнэй хүсэтэй бактериин эсрэг эдэбхитэй байдалые баталһан байна. Эдэ дүнгүүд эдэ нэгэдэлнүүдэй биоүрэ дүнтэй байдалые тодорхойлходо акрилогидразид ба бензотиазол функциональна бүлэгүүдэй гол үүргэ онсолон тэмдэглэнэ.
Харин 7, 10, 14-дэхи нэгэдэлнүүд 3.65-һаа 3.9 см хүрэтэр даралгын бүһэтэй дунда зэргын антибактериальна үйлэшэлгэтэй байгаа. Эдэ нэгэдэлнүүд бактериие бүримүһэн алахын тулада үндэр концентраци хэрэгтэй байгаа, энэнь тэдэнэй харисангы үндэр MIC ба MBC сэнһээ харагдана. Эдэ нэгэдэлнүүд 6 ба 13b нэгэдэлнүүдһээ бага эдэбхитэй байһаншье һаа, тэдэ бактериин эсрэг нүлөө үзүүлдэг, энэнь акрилонитрил ба антраценэй хэһэгүүдые гетероциклик бэһэлигтэ оруулһаниинь тэдэнэй бактериин эсрэг нүлөөдэ хубита оруулдаг гэжэ тэмдэглэнэ.
Холисонууд үйлэшэлэлэй ондо ондоо аргатай, заримынь бактерицид шэнжэтэй, нүгөөдүүлынь бактериостатик нүлөө үзүүлдэг. 7, 11, 13а, 15-дахи нэгэдэлнүүд бактерицид болоод бактериие бүримүһэн алахын тулада бага концентраци хэрэгтэй. Харин 6, 13b, 14 нэгэдэлнүүд бактериостатик болоод бага концентрацида бактериин ургалтые даража шададаг, харин бактериие бүримүһэн алахын тулада үндэр концентраци хэрэгтэй.
Юрэнхыдөө, бүтэсэ-үйлэ ажаллалгын харилсаанай шэнжэлэл бактериин эсрэг эдэбхитэй байдалые оложо абахын тулада акрилонитрил ба антраценэй хэһэгүүдые ба гетероциклик бүтэсэ нэбтэрүүлхэ шухала үүргые онсолон тэмдэглэнэ. Эдэ дүнгүүд эдэ бүтэсэтэй бүридүүлэгшэ хэһэгүүдые оновчтой болгохо ба уһанда шэнгээхэ шадабари болон мембран нэбтэрхэ шадабариие һайжаруулха талаар саашанхи хубилалтануудые шэнжэлхэ нь MRSA-да эсэргүү илүү үрэ дүнтэй эмүүдые бүтээхэ замда хүргэхэ магадлалтай гэжэ тэмдэглэнэ.
Бүхы реагентнуудые ба уһалдаг бодосуудые стандартна журамаар (Эль Гомхоурия, Египет) сэбэрлээд хатааһан байна. Хайлаха температурануудые GallenKamp электрон хайлаха температураар тодорхойлһон ба заһабаригүйгөөр мэдээсэгдэнэ. Инфраулаан (IR) спектрнүүдые (cm⁻1) Айн Шамс университедэй эрдэмэй факультедэй химиин таһагта калиин бромид (KBr) үрэһэ хэрэглэн, Thermo Electron Nicolet iS10 FTIR спектрометр дээрэ (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) тэмдэглэбэ.
1H ЯМР спектрнүүдые 300 МГц-тэ GEMINI ЯМР спектрометр (GEMINI Manufacturing & Engineering, Anaheim, CA, USA) ба BRUKER 300 МГц ЯМР спектрометр (BRUKER Manufacturing & Engineering, Inc.) хэрэглэн абаһан байна. Тетраметилсилан (TMS) дейтерированна диметилсульфоксид (DMSO-d6)-тай дотоодо стандарт болгон хэрэглэбэ. ЯМР-эй хэмжүүрнүүдые Египедэй Гиза хотын Каирай Ехэ һургуулиин эрдэмэй факультедтэ хэһэн байна. Элементальна шэнжэлэл (CHN) Perkin-Elmer 2400 Elemental Analyzer хэрэглэн хэгдэһэн ба абтаһан дүнгүүд тоосоолһон сэнтэй һайн тааруу байна.
Хүшэл 3 (5 ммоль) ба тионилхлорид (5 мл) холисо 65 °C-та уһанай ваннада 4 саг соо халааха. Илгаатай тионилхлоридые бага даралтаар нэрэжэ зайлуулһан байна. Үүсэһэн улаан хатуу бодосые суглуулжа, саашадаа сэбэрлэлгэгүйгөөр хэрэглэбэ. Хайлаха температура: 200-202 °C, үрэ дүн: 88.5%. IR (KBr, ν, cm−1): 2224 (C≡N), 1737 (C=O). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 9.26 (s, 1H, CH=), 7.27-8.57 (m, 9H, гетероароматизаци). 13C ЯМР (75 МГц, DMSO-d6) δ (ppm): 115.11 (C≡N), 124.82–130.53 (CH антрацен), 155.34, 114.93 (CH=C–C=O), 162.22 (C=O); HRMS (ESI) m/z [M + H]+: 291.73111. Шэнжэлэгшэ. C18H10ClNO (291.73)-да тоосоолһон: C, 74.11; H, 3.46; N, 4.80. Олдоһон: С, 74.41; H, 3.34; N, 4.66%.
0°C-та 4 (2 ммоль, 0.7 г) уһангүй диоксан (20 мл) соо уһалжа, гидразин гидрат (2 ммоль, 0.16 мл, 80%) дуһал дуһалаар нэмэжэ, 1 саг соо хүдэлгэбэ. Тунаһан хатуу бодосые шүүһэнээр суглуулжа, этанолһоо дахин кристаллизацилжа 6-дахи нэгэдэл абаһан байна.
Ногоон кристаллнууд, хайлаха температурань 190-192°C, 69.36% үрэ дүнтэй; IR (KBr) ν=3424 (NH), 2228 (C≡N), 1720 (C=O), 1621 (C=N) см−1. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ (ppm): 9.3 (br s, H, NH, солилсохо), 7.69-8.51 (m, 18H, гетероароматик), 9.16 (s, 1H, CH=), 8.54 (s, 1H, CH=); C33H21N3O-гой тоосоолһон сэн (475.53): C, 83.35; H, 4.45; N, 8.84. Олдоһон: С, 84.01; H, 4.38; N, 8.05%.
(2 ммоль, 0.7 г) 20 мл уһангүй диоксанай уһанда (хэдэн дуһал триэтиламинтай) уһалжа, фенилгидразин/2-аминопиридин (2 ммоль) нэмэжэ, 1 ба 2 саг соо тус тусдаа танхимай температурада хүдэлгэхэ. Реакциин холисо мүльһэн гү, али уһанда хэжэ, шэнгэн хлорид хүшэлтүрэгшээр хүшэлтүрэгшэ болгохо. Тусгаарлагдаһан хатуу бодосые шүүжэ, этанолһоо дахин кристаллизацилжа 7 абана, бензолһоо дахин кристаллизацилжа 8 абана.
Ногоон кристаллнууд, хайлаха температурань 160-162°C, 77% үрэ дүнтэй; IR (KBr, ν, cm−1): 3245 (NH), 2222 (C≡N), 1691 (C=O), 1671 (C=O) см−1. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ (ppm): 10.88 (s, 1H, NH, солилсохо), 9.15 (s, 1H, CH=), 8.81 (s, 1H, CH=), 6.78-8.58 (m, 23H, гетероматик); C42H26N4O2-ой тоосоолһон сэн (618.68): C, 81.54; H, 4.24; N, 9.06. Олдоһон: С, 81.96; Н, 3.91; N, 8.91%.
4 (2 ммоль, 0.7 г) 20 мл уһангүй диоксанай уһанда (хэдэн дуһал триэтиламинтай) уһалжа, 2-аминопиридин (2 ммоль, 0.25 г) нэмэжэ, холисо 2 саг соо танхимай температурада хүдэлгэбэ. Реакциин холисо мүльһэн уһанда хэжэ, шэнгэн хлорид хүшэлтүрэгшээр хүшэлтүрэгшэтэй болгобо. Бии болоһон тунадасые шүүжэ, бензолһоо дахин кристаллизацилжа, 146-148 °C хайлаха температуратай, 82.5% үрэ дүнтэй 8 ногоон кристалл үгэбэ; инфраулаан спектр (KBr) ν: 3148 (NH), 2222 (C≡N), 1665 (C=O) см−1. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ (ppm): 8.78 (s, H, NH, солилсохо), 9.14 (s, 1H, CH=), 7.36-8.55 (m, 13H, гетероароматизаци); C23H15N3O (348.38)-да тоосоолһон: C, 79.07; H, 4.33; Н, 12.03. Олдоһон: C, 78.93; H, 3.97; N, 12.36%.
4-дэхи холисо (2 ммоль, 0.7 г) 20 мл хуурай диоксан соо (хэдэн дуһал триэтиламин ба 2 ммоль тиомочевина/полукарбазид агуулһан) уһалжа, 2 саг соо һөөргэ һэлгэлдээгээр халааха. Уһалдаг бодос вакуум соо ууршуулһан байна. Үлдэгдэлые диоксанһаа дахин кристаллизацилжа холисо болгоһон байна.